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同日三篇《自然》!科學家們發現全新致癌機制

文章來源:未知

作者:老鐵SEO

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2019-10-10

  來源:學術經緯

  今日,最新一批《自然》論文如期上線。其中,我們看到有3篇論文都涉及了同一個話題,介紹了RNA剪接與癌癥之間的關系。在今天的這篇文章中,藥明康德內容團隊也將與各位讀者分享其中的內容。

  意外的非編碼DNA

  先來說說RNA剪接。在分子生物學中,這指的是在基因轉錄成RNA后,將內含子切除,將剩余的外顯子拼接在一起的過程。只有通過正確的RNA剪接,才能形成正確的mRNA。先前,人們找到了一種叫做SF3B1的蛋白質,并發現它在癌癥中是最容易突變的RNA剪接因子。在第一項研究中,紀念斯隆-凱特琳癌癥中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)與福瑞德·哈金森癌癥研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)共同領導的一支團隊探索了SF3B1的致病機理。

  由于SF3B1對生成正常RNA的重要性,在研究中,科學家們招募了數百名患有不同癌癥的病人,并尋找他們體內的RNA變異。在分析后,他們發現在SF3B1出現突變的患者體內,BRD9基因轉錄成的RNA出現了異常——在其序列中,出現了一段來自非編碼DNA的序列。

  額外多出一段序列后,BRD9編碼的蛋白產物自然無法正常工作。研究人員們進一步發現,BRD9是一種重要的抑癌蛋白。一旦它失去功能,就會導致葡萄膜黑色素瘤(uveal melanoma)、慢性淋巴細胞白血病、以及胰腺癌等疾病。

  找到原因后,研究人員們利用CRISPR技術,對BRD9基因進行了編輯,防止它在RNA剪接的過程中出錯;此外,他們也使用了反義核苷酸的方法,阻斷非編碼DNA的序列進入mRNA。這兩種方法都取得了很好的效果,能夠抑制突變細胞的增殖,也能縮小小鼠體內的腫瘤體積。盡管這還處于極為早期的研發階段,卻給我們指明了一種潛在的治療方案。

 ▲用CRISPR技術矯正錯誤的RNA剪接,可以縮小小鼠的腫瘤(圖片來源:參考資料[1])▲用CRISPR技術矯正錯誤的RNA剪接,可以縮小小鼠的腫瘤(圖片來源:參考資料[1])

  “我們知道許多遺傳突變會導致癌癥。SF3B1里的突變,也與許多癌癥類型有很強的關聯。但過去,我們不知道為什么SF3B1突變如此頻繁,也不知道如何找到治療方案,”本研究的通訊作者之一Robert Bradley教授說道:“由于測序技術、計算能力、以及CRISPR基因組工程學的突破,我們發現了SF3B1導致癌癥的原因,也找到了潛在抑制腫瘤進展的方法。”

  “暗物質”里的致癌突變

  另外兩項研究里,科學家們則在人類基因組的“暗物質”中找到了致癌突變。這里的暗物質,指的同樣是DNA的“非編碼區域”。

  “非編碼DNA占據了我們基因組的98%。它不編碼蛋白質,因此非常難以研究,也經常被人忽略,”其中一項研究的負責人Lincoln Stein教授說道:“通過仔細地分析這些區域,我們發現了一個DNA字母的變化,能夠驅動許多種不同的癌癥。”

  具體來看,這兩支研究團隊找到的突變出現在一種叫做U1-snRNA的小核RNA上。在正常的情況下,U1-snRNA的作用是通過堿基配對,識別5’ 剪接位點。出現突變后,原本的A-U配對會錯誤地變成C-G配對,形成全新的剪接產物。更糟糕的是,由于U1-snRNA參與到了許多RNA的剪接,大量基因都會受其影響。它不但會讓抑癌基因失活,還會激活一些致癌基因!從臨床上看,U1-snRNA的突變與肝癌以及慢性淋巴細胞白血病也有著很強的關聯性。

▲U1-snRNA的二級結構,紅點為經常突變的位點(圖片來源:參考資料[3])▲U1-snRNA的二級結構,紅點為經常突變的位點(圖片來源:參考資料[3])

  “這些出乎我們預料的發現,揭露了靶向這些癌癥的全新方法。要知道,這些癌癥非常難治,有很高的死亡率。”另一項研究的負責人Michael Taylor教授補充道。

  總結

  這3項研究從2個不同的角度闡明了RNA剪接在癌癥發病中的重要作用。如果RNA剪接機制出現問題,下游可能被影響的基因數量就可能很多。同樣,如果能在源頭矯正RNA剪接的問題,就可能帶來全新的癌癥治療方案。

  這些研究告訴我們,在研究癌癥時,僅僅聚焦在編碼區域是不夠的。在2%的編碼DNA序列外,還有98%的廣闊天地等著我們去探索。

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